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La FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Ofev ( Nintedanib ) per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica ( IPF ), una malattia polmonare debilitante e ad esito fatale, che è associata a una sopravvivenza mediana di 2-3 anni dopo la diagnosi.

L’FDA aveva concesso a Ofev la designazione di Breakthrough Therapy ( terapia innovativa ).
Nintedanib è il primo e unico inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) approvato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.

Negli studi clinici, Nintedanib ha ridotto il declino annuale della funzione polmonare di circa il 50%. Questo ha anche incluso pazienti con malattia precoce ( capacità vitale forzata [ FVC ] oltre il 90% pred ) con nessuna evidenza radiologica di aspetto a nido d'ape alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione ( HRCT ) e/o enfisema concomitante.

Nintedanib è il primo trattamento mirato per la fibrosi polmonare idiopatica che ha incontrato l'endpoint primario in due studi di fase III a disegno identico.

Nintedanib ha anche ridotto significativamente il rischio di riacutizzazioni. Le esacerbazioni della fibrosi polmonare idiopatica ( eventi di peggioramento della funzione respiratoria ) possono influenzare in modo significativo il decorso della malattia.
Circa la metà dei pazienti ricoverati in ospedale per una grave riacutizzazione di fibrosi polmonare idiopatica muoiono durante la permanenza in ospedale.

Nintedanib agisce a livello dei recettori dei fattori di crescita coinvolti nei meccanismi attraverso i quali si verifica la fibrosi polmonare. Nintedanib inibisce il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine ( PDGFR ), il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti ( FGFR ) e il recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare ( VEGFR ).

L’approvazione da parte della FDA di Nintedanib si basa sui risultati di uno studio di fase II ( TOMORROW ) e di due studi di fase III ( INPULSIS-1 e INPULSIS-2 ).

Lo studio di fase II TOMORROW era uno studio della durata di 12 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto presso 92 siti in 25 Paesi.
Lo studio ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Nintedanib per os a quattro livelli di dosaggio su 432 pazienti con diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica, secondo i criteri della American Thoracic Society ( ATS ) e della European Respiratory Society ( ERS ).
L'endpoint primario per lo studio TOMORROW era rappresentato dal tasso di decremento della capacità vitale forzata ( FVC ). Gli endpoint secondari comprendevano esacerbazioni acute, la qualità di vita misurata mediante il questionario SGRQ ( Saint Georges Respiratory Questionnaire ) e la capacità polmonare totale.
Nei pazienti trattati con 150 mg due volte al giorno di Nintedanib, la capacità vitale forzata è diminuita di 0.06 litri l'anno rispetto a 0.19 litri l'anno nei pazienti trattati con placebo. Questa dose ha portato anche a una minore incidenza di riacutizzazioni rispetto al placebo ( 2.4 contro 15.7 per 100 anni-paziente; p=0.02 ), ed è stata anche associata a una presevata qualità di vita rispetto al placebo, misurata mediante il questionario SGRQ
. Effetti collaterali gastrointestinali sono risultati comuni nel gruppo 150 mg due volte die di Nintedanib, ma la maggior parte di questi effetti sono stati di intensità lieve o moderata.
Eventi avversi gravi si sono verificati con frequenza simile nei gruppi placebo e trattamento attivo, ma numericamente più bassi nel gruppo Nintedanib alla dose di 150 mg due volte al giorno.

Gli studi di fase III INPULSIS, che hanno coinvolto 1.066 pazienti in 24 Paesi, hanno valutato l'effetto di Nintedanib orale 150 mg due volte al giorno, riguardo al tasso annuale di declino della capacità vitale forzata, nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica nell’arco di 52 settimane.
I due studi erano identici per disegno, dosaggio utilizzato, criteri di inclusione ed endpoint.
L'endpoint primario era rappresentato dal tasso di declino della FVC ( espresso in mL nell’arco di 52 settimane ). Endpoint secondari principali erano: variazione rispetto al basale della qualità di vita correlata alla salute valutata mediante il questionario SGRQ, e il tempo alla prima esacerbazione acuta
. Nintedanib ha ridotto il declino della funzione polmonare del 50% rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Nintedanib ha ridotto significativamente il rischio di esacerbazioni acute del 68%.
C'è stato un significativo, seppur piccolo beneficio di Nintedanib rispetto al placebo nel cambiamento del punteggio totale alla scala SGRQ in INPULSIS-2, ma nessuna differenza significativa tra i gruppi in INPULSIS-1.
In entrambi gli studi INPULSIS, gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale, di intensità lieve o moderata, generalmente gestibili, e raramente hanno condotto alla sospensione del trattamento.
La proporzione di pazienti con eventi avversi gravi è stata simile in tutti i gruppi. ( Xagena2014 )

Fonte: Boehringer Ingelheim-2014

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